Gran avance en la comprensión del Alzheimer:

Once nuevas regiones del genoma que afectan al padecimiento del Alzheimer han sido identificadas en el mayor estudio internacional jamás llevado a cabo sobre esta enfermedad neurodegenerativa, realizado en el marco del consorcio internacional International Genomics of Alzheimer Project (I-GAP por sus siglas en inglés), coordinado por la Unidad mixta de investigación Inserm-Institut Pasteur de Lille –Université de Lille Nord de France “sanidad pública y epidemiología molecular de las enfermedades relacionadas con el envejecimiento”– LabEx DISTALZ y dirigido por Philippe Amouyel. Este trabajo permite tener una visión de conjunto de los mecanismos moleculares causa de esta enfermedad así como una mayor comprensión de la fisiopatología de la misma. Los resultados, cuyos detalles figuran en el número del 27 de octubre de 2013 de la revista Nature Genetics, se obtuvieron gracias a un esfuerzo de colaboración único en el mundo de los mejores investigadores en este campo.

Desde 2009 se han descubierto diez genes del Alzheimer que han permitido comprender mejor esta temida enfermedad. Sin embargo, gran parte de la susceptibilidad individual de padecerla sigue siendo un misterio. Para determinar dicha susceptibilidad individual de nuestro genoma es necesario comparar el ADN de personas enfermas con el de personas sanas para encontrar varios centenares de variaciones de nuestros genes entre los 3,5 miles de millones que tenemos. Llevar esto a la práctica requiere un análisis del genoma de miles de personas, lo cual no está al alcance de un equipo ni de un país por sí solo.

Por esta razón, en febrero de 2010 los responsables de los cuatro mayores consorcios internacionales de investigación sobre la genética de la enfermedad de Alzheimer decidieron unir sus fuerzas para acelerar el descubrimiento de nuevos genes. En menos de 3 años, en el seno del programa IGAP, las investigaciones han permitido identificar más genes que en los veinte años anteriores juntos. El estudio se dividió en dos etapas. La primera consistió en analizar de nuevo y siguiendo criterios comunes el conjunto de datos que ya tenían disponibles, es decir, 17000 casos de enfermedad de Alzheimer en Europa y América del Norte comparados con unas 37000 personas sanas. Gracias a los avances de secuenciación del genoma humano (proyecto 1000 Genomas), se pudieron comparar la repartición de más de siete millones de mutaciones entre las personas enfermas y las sanas, de las que únicamente se quedaron con 11632.

En la segunda etapa los investigadores comprobaron dichos resultados con muestras independientes de once países diferentes, un total de 8572 pacientes y 11312 sujetos. Esto permitió descubrir once nuevos genes que vinieron a sumarse a los ya conocidos así como localizar otros trece más que todavía no han sido validados.

Estos once nuevos genes confirmados permiten explorar nuevas pistas para comprender el padecimiento del Alzheimer. Uno de los hallazgos más importantes ha tenido lugar en la región HLA-DRB5/DRB1 del complejo mayor de histocompatibilidad. Se trata de un descubrimiento muy interesante en muchos sentidos. En primer lugar, confirma la implicación del sistema inmune en el desarrollo de la enfermedad. Además, a esta región se asocian otras dos enfermedades neurodegenerativas: la esclerosis múltiple y el Parkinson. También se han descubierto relaciones con el locus SLC24A4, el cual codifica una proteína que interviene en el desarrollo del iris y en el cambio de color del pelo y de la piel y que está asociada con el riesgo de hipertensión arterial.

Algunos de estos nuevos genes confirman las hipótesis conocidas sobre la enfermedad de Alzheimer, en especial la función de la vía amiloidea (SORL1, CASS4) y de la proteína Tau (CASS4, FERMT2). El descubrimiento ha permitido reforzar el papel que se daba a la respuesta inmune y la inflamación (HLA-DRB5/DRB1, INPP5D, MEF2C), cuya implicación ya había sido constatada en los trabajos de la unidad Inserm 744 (CR1, TREM2), a la migración celular (PTK2B), al transporte lipídico y a la endocitosis (SORL1). Se han formulado asimismo nuevas hipótesis en relación con la función sináptica hipocampal (MEF2C, PKT2B), el citoesqueleto y el transporte axónico (CELF1, NME8, CASS4) y con las funciones de las células mieloides y microgliales (INPP5D).
Tres son las consecuencias fundamentales de este hallazgo para los investigadores. En primer lugar esta observación permite entender mejor la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer, una etapa clave para el descubrimiento de nuevos tratamientos. Por otro lado, el análisis del genoma ha permitido concretar más el perfil genético de los pacientes que presentan riesgo de sufrir la enfermedad de Alzheimer. Por último, este trabajo ha demostrado que frente a la complejidad una enfermedad como el Alzheimer, la única forma de encontrar rápidamente una solución es mediante una colaboración a nivel mundial entre los investigadores.

La consecución de estos resultados que han permitido realizar tantos avances en la comprensión de la enfermedad de Alzheimer ha sido posible gracias a la participación de los equipos de LabEx Distalz, el apoyo de la Fundación Nacional de Cooperación Científica sobre la enfermedad de Alzheimer y enfermedades emparentadas y la capacidad de genotipaje y análisis del Centro Nacional de Genotipaje del CEA, del Centro de Estudios del Polimorfismo Humano y del Instituto Pasteur de Lille.

El Proyecto IGAP:

En febrero de 2011, los investigadores de los cuatro consorcios más punteros en la investigación sobre la genética de la enfermedad de Alzheimer se asociaron para acelerar el descubrimiento y el mapa genético de dicha enfermedad. Llevan a cabo sus trabajos de investigación en universidades de Europa y América del Norte y reúnen el conocimiento, el personal y los recursos de:
- La European Alzheimer’s Disease Initiative (EADI, iniciativa europea de la enfermedad de Alzheimer) en Francia, dirigida por Philippe Amouyel, doctor en medicina e investigador, Director de la unidad mixta de investigación Inserm-Institut Pasteur de Lille-Université Lille 2 “Sanidad pública y epidemiología molecular de las enfermedades relacionadas con el envejecimiento” y de LabEx DISTALZ;
- El Alzheimer’s Disease Genetics Consortium (ADGC, consorcio de genética de la enfermedad de Alzheimer) en Estados Unidos, dirigido por Gerard Schellenberg, investigador, en la facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania;
- El Genetic and Environmental Risk in Alzheimer’s Disease (GERAD, riesgo genético y ambiental de la enfermedad de Alzheimer) en Reino Unido, dirigido por Julie Williams, investigadora, en la Universidad de Cardiff;
- El Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE, cohortes del corazón y el envejecimiento en epidemiología genómica), dirigido por Sudha Seshadri, doctor en medicina, en la Universidad de Boston.

Más información:

- Información básica sobre el Alzheimer [Fr]
- Infografía de los desafíos de la enfermedad [Fr]

Última modificación: 28/11/2013

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