Envejecimiento precoz: investigadores descubren y reparan los defectos de las células enfermas.

Investigadores del Institut Pasteur y del CNRS, en colaboración con científicos del CEA y del Institut Gustave Roussy, han conseguido restablecer una actividad normal en las células de pacientes con síndrome de envejecimiento precoz, el síndrome de Cockayne.
Han descubierto la implicación en esta patología de una enzima, la proteasa HTRA3. Con excesiva expresión en los pacientes, engendra una disfunción de las mitocondrias, que desempeñan un papel clave en la aparición de los síntomas de envejecimiento en los niños. Estos trabajos publicados en la revista PNAS Plus describen uno de los mecanismos responsables del envejecimiento precoz desconocido hasta la fecha y podrán esclarecer el mecanismo del envejecimiento en general.

Varias enfermedades genéticas raras provocan un envejecimiento precoz y acelerado. Actualmente, no hay ningún tratamiento disponible para estas patologías, cuyo estudio puede también proporcionar información sobre los mecanismos del envejecimiento normal. Una de estas enfermedades, el síndrome de Cockayne (CS), tiene una incidencia de aproximadamente 2,5 por cada millón de nacimientos, y está asociada a una duración de vida de menos de siete años en los casos más graves. Los niños con el síndrome de Cockayne presentan signos graves de envejecimiento precoz como la pérdida de peso, de cabello, de la audición y de la vista, así como deformidades faciales y neurodegeneración.

Reconstruction 3D d'un fibroblaste primaire provenant de la peau d'un patient atteint du syndrome de Cockayne : les mitochondries sont colorées en vert, le noyau en bleu et le réseau d'actine (« squelette » de la cellule) en rouge. © Institut Pasteur - JPEGReconstruction 3D d’un fibroblaste primaire provenant de la peau d’un patient atteint du syndrome de Cockayne : les mitochondries sont colorées en vert, le noyau en bleu et le réseau d’actine (« squelette » de la cellule) en rouge. © Institut Pasteur

El síndrome de Cockayne está causado por las mutaciones de dos genes que intervienen en la recuperación de daños del ADN debidos a la radiación ultravioleta (UVA). De hecho, los pacientes de CS son hipersensibles a la luz del sol (frecuentes quemaduras solares). Después de décadas, se creía que la falta de recuperación del ADN era la principal responsable del envejecimiento precoz de esta enfermedad.
Comparando las células de los pacientes de CS y las de otro síndrome emparentado pero por el que los pacientes son únicamente hipersensibles a los UVA, el equipo de Miria Ricchetti (Institut Pasteur) con Laurent Chatre (CNRS, en el Institut Pasteur), en colaboración con Alain Sarasin (CNRS, en el Institut Gustave Roussy) y Denis Biard (CEA), han descubierto que los defectos de las células CS se deben a una producción excesiva de una proteasa (HTRA3) inducida por el estrés oxidativo de las células. En las células CS, el HTRA3 degrada un elemento clave en la maquinaria responsable de la replicación del ADN de las mitocondrias, las centrales energéticas de la célula, perturbando de esa forma la actividad mitocondrial.

Hasta la fecha, la neurodegeneración y el envejecimiento se atribuían en gran parte a los daños infligidos a las células por los radicales libres producidos por las mitocondrias. Este nuevo estudio demuestra que los radicales libres también activan la expresión de una proteína HTRA3, devastadora para las mitocondrias. Este ataque al corazón de las mitocondrias es un elemento clave en la degeneración de las células de los enfermos de envejecimiento precoz.

Gracias a dos nuevas estrategias terapéuticas, que utilizan un inhibidor de esta proteasa HTRA3 o un antioxidante de largo espectro que captura los radicales libres, los científicos han conseguido restaurar el nivel normal de esta proteasa. Así, se recupera la función mitocondrial en las células de los pacientes de CS. Este progreso abre la vía a nuevos enfoques terapéuticos, que próximamente podrán ser testados en pacientes, y aporta nuevos medios de diagnóstico.

El Institut Pasteur, el CNRS, el CEA y el IGR han presentado una solicitud de patente que buscan métodos de diagnóstico y de terapia del envejecimiento precoz utilizando la proteasa HTRA3.

Estos mecanismos defectuosos podrían también producirse, a una velocidad más lenta, en las células sanas, provocando de esa forma el envejecimiento psicológico. El desarrollo de estrategias terapéuticas asociadas a las enfermedades del envejecimiento precoz podría abrir nuevas perspectivas de investigación para las terapias preventivas de las patologías ligadas al envejecimiento.
Estos trabajos han recibido el apoyo del Institut Pasteur, de la Agence Nacionale de la Recherche (Agencia Nacional de Investigación) y de la Association Française des Myopathies (Asociación Francesa de Miopatías).

Última modificación: 09/06/2015

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